人类乳突病毒与头颈癌

　　人类乳突病毒（Human papillomavirus, HPV）近年来与头颈癌的关系引起不少注目。从学理上，更精 准地来说，HPV 相关头颈癌主要泛指的是 HPV 阳性的口咽扁平细胞癌（Oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC）。因为唯有口咽癌，才会因是否有 HPV 的感染而有显著差异，其他部位的头颈癌 则无明显差异。因此，HPV 近年来被公认为头颈癌的第四种确定的致癌因子（前三种分别为菸、酒及槟 榔），尤其针对西方国家而言。为了更了解与治疗这位头颈癌新同学--HPV+ OPSCC，学界在近年来， 已经投入许多精力在其诊断、临床表现与肿瘤细胞癌化机转上。在本文中，笔者会从肿瘤细胞癌化机转、 流行病学及临床表现等三方面，简介 HPV+ OPSCC。 在肿瘤细胞癌化机转上，根据美国 TCGA 大规模针对 523 位头颈癌病人进行所谓的肿瘤基因定序的报告 显示出，HPV- 头颈癌肿瘤细胞的癌化过程，大部分涉及抑癌因子（Tumor suppressor gene）本身发生 突变，如 TP53（69.32%）、CDKN2A（20.58%）等抑癌因子出现问题。相较之下，HPV+ 头颈癌肿瘤 细胞的癌化，主要是透过 HPV 的 E6 及 E7 oncoprotein 引发的连锁效应造成，本身抑癌因子出现问题机 率较低 1,2。HPV E6 oncoprotein 会泛蛋白化（ubiquitinylation）及透过蛋白酶体（proteasome）裂解 TP53 蛋白的表现。E7 oncoprotein 则会和 Rb 结合并裂解它 3。而失去这两个重要的 TP53 及 Rb 作用，会让 肿瘤细胞周期（cell cycle）失去调控。E7 oncoprotein 更会透过表观遗传（epigenetic）更上层的调控肿 瘤细胞 p16 的表现增加。这也是为什么诊断上应用肿瘤细胞免疫组织学染色 p16 表现量是否超过 70%来 做为界定 HPV+ OPSCC 的诊断条件原理。 流行病学上，在西方欧美国家，HPV+ OPSCC 已占超过整体口咽癌的七成以上。综观近 20 年，西方欧 美国家的 HPV- 头颈癌比率呈显著下降，唯独 HPV+ OPSCC 的疾病发生率近年来一路攀高 4。以美国为 例，在 2010 年，整体罹患 HPV+ OPSCC 的男性病人数也已超越罹患子宫颈癌的女性病人数 4。也因此， 近年已有针对高风险男性开始推行 HPV 疫苗做口咽癌预防的研究计画开始施行。但整体而言，在美国也 大略只有 6.9%的男性病人已接受过 HPV 疫苗，进步空间仍大 5。在台湾，HPV+ OPSCC 的发生率变化 趋势也和欧美国家雷同，逐年增加。但最大的不同是，在台湾，仍然有超过半数的口咽癌属于 HPVOPSCC，而非 HPV+ OPSCC。笔者回顾性统计台大医院的口咽癌资料也显示，本院过往 15 年所治疗的 所有口咽癌病患中，超过半数为 HPV- OPSCC。即便是 HPV+ OPSCC，也会有大约一半的病人曾有菸 酒槟榔的过去史。因此，整体而言，就算 HPV+ OPSCC 在台湾逐年提高，但占整体口咽癌比例仍不如西 台大医院健康电子报 2019 年 03 月 136 期 方欧美国家高，治疗成绩当然就差上一大截。 在临床表现方面，HPV+ OPSCC，相较于 HPV- OPSCC 而言，其病患年纪通常较轻，原发部位较常出 现在扁桃腺（Tonsil）或舌根（Tongue base），如图一。病人临床表现上，通常以有咽喉异物感、吞咽 疼痛、颈部肿块等非特异的症状为主，多不明显。医师可借由理学检查（喉反射镜或内视镜），或进一 步针对疑似病灶切片或颈部肿块穿刺来确诊口咽癌。一般而言，病人在确诊时，常较容易合并有颈部坏死 淋巴结（Necrotic lymph node）的转移，如图二。虽然如此，幸运的是，HPV+ OPSCC，其肿瘤细胞对 于放射线照射及化学药物治疗反应较佳 6。相较于 HPV- OPSCC 而言，HPV+ OPSCC 肿瘤治疗成绩也 显著优异。有鉴于此，美国癌症联合委员会（AJCC）最新第八版的癌症分期系统也正式将 HPV+ OPSCC 的癌症分期数下修。若无远端器官转移，HPV+ OPSCC，其诊断期数最多只会是第三期 7。但须注意的 是，若病患本身过往有成瘾于菸酒槟榔的过去史，则会显著的影响 HPV+ OPSCC 本身对放射线治疗及化 疗的好表现。过往文献指出，在病史上，若患者过往吸菸的数量大于一年十包菸，就会显著改变及影响口 咽癌对于治疗的好表现 6。针对台大医院过往治疗的 300 位口咽癌回顾分析，结果也是如此。除了抽菸之 外，酗酒及嚼食槟榔等传统头颈癌致癌行为，亦会负面改变 HPV+ OPSCC 对放化疗的反应。故针对 HPV+ OPSCC 的治疗，临床医师仍须参考病患本身的菸酒槟榔的过往史及癌症分期来做决定。一般而言，因 HPV+ OPSCC 本身对于放射线及化学药物反应较好，且针对口咽的大范围手术廓清切除，手术后后遗症 很多，医师较常建议 HPV+ OPSCC 患者先接受所谓的器官保留（Organ preservation）策略来治疗，以 冀求提高治疗后的生活品质。近年来，最新的研究方向也正朝向调整放射线治疗照射总剂量或针对早期小 肿瘤用内视镜或机器人手术做有效的廓清，做更精准个人化的治疗。 希望透过以上的介绍，能让各位读者更清楚的了解这位头颈癌的新同学--HPV+OPSCC，勇敢战胜它。若 读者有疑似相关症状，也建议找耳鼻喉科专科医师做详细检查，尽早诊断。 台大医院健康电子报 2019 年 03 月 136 期 图一 新诊断右侧扁桃腺癌，HPV+ OPSCC，同时合并右侧颈部淋巴转移病患。 图二 新诊断右侧扁桃腺癌，HPV+ OPSCC，影像学证实（核磁共振及正子摄影） 右侧颈部出现坏死淋巴结转移。